por la Universidad de Michigan
ANN ARBOR, Michigan.— En la búsqueda de nuevos enfoques para el tratamiento y la prevención de enfermedades, una senda atractiva involucra la activación y desactivación voluntaria de genes, interviniendo directamente en males tales como el cáncer y la diabetes que ocurren cuando los genes no se “encienden” o “apagan” como deberían hacerlo.
Los científicos de la Universidad de Michigan reviy de la Universidad de California, en Berkeley, han dado un paso adelante en esta senda con el desarrollo de pequeñas moléculas que imitan el comportamiento y la función de un regulador natural de la expresión de genes mucho más grande y más complicado.
La investigación realizada por la profesora asociada de química Anna Mapp y sus colaboradores se describe en la edición de (FECHA) de la revista ACS Chemical Biology.
Se las moléculas que pueden espolear a los agentes para que sean activos se denominan activadores transcripcionales porque influyen en la transcripción —el primer paso en el proceso por el cual las instrucciones codificadas en los genes se usan para la producción de proteínas. Los activadores transcripcionales ocurren naturalmente las células, pero Mapp y otros investigadores han estado trabajando en el desarrollo de factores de transcripción artificiales (FTAs), esto es moléculas no naturales programadas para que desempeñen la misma función que sus contrapartes naturales. Estas moléculas pueden ayudar a que los científi cos investiguen el proceso de transcripción y, eventualmente, podrán usarse para corregir las enfermedades que resultan de los errores en la regulación de los genes.
En trabajos previos Mapp y sus colaboradores mostraron que una FTA que ellos desarrollaron era capaz de “encender” genes en células vivas, pero no estaban seguros si esa molécula usaba los mismos mecanismos que emplean los activadores naturales.
Tanto los activadores transcripcionales naturales como su contraparte artificiales tienen, típicamente, dos partes esenciales: una vía de enlace del ácido desoxirribonucleico (ADN) que se enfoca en el gen específico a ser regulado, y una de activación que seadosa a la maquinaria de la célula mediante una interacción de proteína a proteína y espolea al gen para que entre en acción. Los investigadores querían saber si su FTA seriado usaba a los mismos sitios en la maquinaria transcripción al donde se adosaban los activadores naturales.
En el trabajo presente, el equipo mostró que sus FTAs se enlazan a una proteína denominada CBP la cual interactúa con muchos activadores naturales, y que el sitio específico donde se enlazan sus FTAs es el mismo sitio que utilizan los activadores naturales, aún cuando los activadores naturales son mucho más grandes y más complejos.
Luego los investigadores alteraron sus FTAs de varias formas y observaron para ver cómo estos cambios afectaban tanto el enlace como la capacidad para funcionar como activadores transcripcionales.
Cualquier cambio que impidiera que una FTA se enlazará con la proteína CBP también le impediría realizar su tarea. Esto sugiere que tanto para la FTA como para los activadores naturales la interacción con la CBP es clave para la actividad transcripcionales.
“Tomadas en conjunto las pruebas que sugieren que las pequeñas moléculas que hemos desarrollado imitan tanto la función como el mecanismo de sus contrapartes naturales”, dijo Mapp, quien tiene una asignación conjunta en el Departamento de Química Medicinal del Colegio de Farmacia. Ahora los investigadores quieren entender con más detalle exactamente la forma en que las pequeñas moléculas se enlazan con ese sitio. “Después usaremos esa información para el diseño de mejores moléculas”, dijo Mapp.
Además de Mapp, los autores del estudio incluyen a los ex estudiantes de grado Sara Buhrlage, Brian Brennan, Aaron Minter y Chinmay Majmudar, el estudiante de grado Caleb Bates, el estudiante de post doctorado Steven rowe, el profesor asociado de química y biofísica Hashim Al-Hashimi, y David Wemmer, de la Universidad de California en Berkeley.
La financiación provino de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de ciencia, Novartis, el Programa de Instrucción de Interface de Química y Biología en la UM, Wyeth, y el Programa de Instrucción en Ciencias Farmacéuticas de la UM.
